脑部疾病（如精神疾病和神经退行性疾病）对个人、家庭和社会造成了严重的负担。这些疾病不仅影响患者的认知功能和行为能力，还可能导致生活质量的下降，甚至使患者失去自理能力，增加家庭照顾的压力，同时可能带来生命危险。此外，治疗和护理的高昂成本使得这些疾病给社会医疗系统带来了显著的经济负担。

近年来，脑部疾病的治疗手段日趋多样化，包括综合药物治疗、基因疗法、干细胞疗法以及免疫疗法等。然而，现有大多数治疗方法仍主要聚焦于症状缓解，难以实现根治或有效防止神经元的持续损伤。目前，针对这些疾病的治疗主要依赖小分子药物的研发，这类药物有时缺乏针对性，容易产生脱靶效应，导致不良副作用。相比之下，抗体药物因其对靶点的高度特异性而备受关注，但免疫球蛋白（IgG）穿透血脑屏障的能力有限，限制了它们在脑部疾病治疗中的应用。同时，抗体治疗还面临多个挑战，如肿瘤微环境的免疫抑制、可能的免疫排斥反应以及靶点特异性的缺乏，这些因素都制约了脑部疾病免疫治疗的效果。

近年来，纳米抗体（VHH）在阿尔茨海默病的诊断和治疗中展现出强劲的潜力，尤其是在生物标志物的检测、影像学早期诊断以及治疗分子的靶向传递方面。纳米抗体被认为是治疗脑部疾病的一种有前景的方案。法国蒙彼利埃国家科学研究中心与蒙彼利埃大学的国际研究团队在《Nature》上发表了题为“Nanobody therapy rescues behavioural deficit of NMDA receptor hypofunction”的研究，提出了一种基于纳米抗体的治疗方法，专注于与NMDA受体功能低下相关的脑部疾病。

纳米抗体是骆驼科动物体内重链抗体的可变VHH部分，作为免疫系统中最小的抗体片段，其分子量约为15kDa，并由三个互补决定区（CDRs）组成。这些特点使其能够高效结合靶蛋白，并稳定特定构象，从而有效调节靶点活性。由于其小巧的体积和优异的穿透性，纳米抗体被视为脑部疾病治疗的潜在替代方案。

研究团队开发了一种双特异性二价抗体，由两个纳米抗体组成，一个与同源二聚体代谢型谷氨酸受体2（mGluR2）结合，另一个增强其活性。实验结果证明，这种二价纳米抗体通过外周给药可到达大脑，且在两个前临床小鼠模型中有效纠正了由于NMDA受体功能低下引起的认知缺陷。值得注意的是，这种疗效在单次腹腔注射后持续至少7天，并在亚慢性治疗后仍有维持，验证了纳米抗体可靶向脑部受体的概念，为基于纳米抗体的脑部疾病治疗策略铺平了道路。

早前的研究已报道了DN13，一种针对mGlu2受体的纳米抗体，作为正向变构调节剂（PAM），其靶向特异性为减少与精神分裂症相关的谷氨酸能张力提供了新的思路。尽管已有多种针对mGlu2的药物在精神分裂症的临床试验中评估，但由于交叉反应和患者中mGlu2表达的下降，这些药物并未在后续试验中取得成功。DN13只与mGlu2同源二聚体的大胞外域特定构象结合，而不与其他mGlu受体交叉反应。此外，DN13的特性在脑切片实验和直接脑内注射的模型中得到了验证，表明其是评估纳米抗体在脑部疾病相关症状缓解中的理想候选分子。在此基础上，研究人员进一步优化了纳米抗体，以增强其对mGlu2受体的活性，并建立了有效穿透血脑屏障的概念验证模型。

本研究开发的双价纳米抗体DN13–DN1，通过外周注射进入大脑，长期改善了NMDA受体功能低下的小鼠的认知和感觉门控缺陷，为脑部疾病的免疫治疗提供了新的思路。开发这些创新疗法时，我们要始终牢记金年会金字招牌诚信至上，确保每一步都为患者的健康和医学进步做出贡献。